A prometazin (Romergan) újraértékelve

A mai, irányelvekkel körülbástyázott gyógyászatban is előfordul, hogy egyes gyógyszerek főbb felhasználási területe országonként, régiónként gyökeresen különbözik. Egyik jó példa erre a PROMETAZIN (Romergan, Phenergan, Pipolphen), amelyet Romániában főként kisgyermekeknek, de csecsemőknek is nyugtatóként használnak, jóllehet a betegtájékoztató a két éves kor alatti alkalmazást tiltja (néhány éve még csak az újszülöttek és koraszülöttek számára tiltotta; “régi jó” gyógyszerként ismerik a szülők és a szakorvosok egyaránt), ugyanakkor pl. az USA-ban leírják, hogy ott széles körben elterjedt antiemetikum, amelynek használatát sikertelenül próbálják visszaszorítani, ugyanis a gastroenteritisek tüneti kezelésénél rutinszerűen írják fel.

“In this analysis of over 2 million prescriptions written for children < 10 years of age, 23% received a prescription for an antiemetic, with over 90% written for promethazine. In comparison, ondansetron, a safer alternative, was prescribed for only 3%.” [1]

A prometazint 1946-ban, úgyszólván véletlenül állították elő. Az alapvegyületet, a fenotiazint már a XIX. században előállították, a legismertebb fenotiazin-származékot, a metilénkéket akkor már használták a gyógyászatban. Érdemes megemlíteni, hogy a metilénkék volt az első olyan gyógyszer, amelyet teljes egészében szintetikusan állítottak elő. [2,3] Antibakteriális, fertőtlenítő és gyulladáscsökkentő hatása miatt igen népszerű lett, malária ellen is bevetették mérsékelt sikerrel, és meg kell említeni, hogy “kissé” zavaró volt, hogy a vizeletet zöldre, a szemeket (sclerat) pedig kékre festette. 1946-ban a malária-ellenes hatás erősítése miatt a fenotiazin molekula N atomjára alkilamin láncokat kapcsoltak, azonban az így kapott vegyület (a prometazin) a tervezett célra használhatatlan volt, viszont igen erős antihisztamin sajátosságokkal rendelkezett. 1951-ben került forgalomba, a gyermekgyógyászatban évtizedeken keresztül nyugtatóként használták, majd a 70-es évektől műtét előtti “lyticus cocktail” részeként, később a gyakori mellékhatások miatt ezek az indikációk háttérbe szorultak, manapság az USA-ban hányáscsillapító hatása miatt írják fel leggyakrabban, de allergiás reakciók, utazási betegség, irritatív köhögés tüneti kezelésére is adják.
Először 1979-ben Khan és Blum jelezték, hogy a prometazin légzésdeprimáló mellékhatása összefüggésbe hozható a hirtelen csecsemőhalállal [4,5], ugyanis az 52 vizsgált halálesetnél a csecsemők egynegyede előzőleg prometazint kapott, míg a kontrollcsoportban csak 2% részesült prometazin-kezelésben. Később számos esetet jelentettek, ahol feltételezhető a prometazin szerepe az apnoe kiváltásában. A légzésdeprimáló hatás fokozottabb lehet koraszülötteknél, akik az érett csecsemőkhöz képest is nehezebben tudják metabolizálni a prometazint. 2000-től a FDA már csak 2 éves kor feletti alkalmazást engedélyezett, 2004-ben már ún. “black-box” figyelmeztetéssel tiltotta a használatát ebben a korcsoportban. A Global Allergy and Asthma European Network munkacsoportja az összes első generációs H1-antihisztamin fokozott felügyeletét (vényköteles legyen) és lehetőség szerint visszaszorítását szorgalmazza a gyakori mellékhatások miatt. [6]
A brit gyógyszerügyi hatóság felülvizsgálta a gyermekkori meghűlésekre gyakrabban használt antihisztaminok (és egyéb gyógyszerek) hatékonyságát és biztonságosságát, majd azokról (köztük a prometazinról) 2009-ben körlevelet adott ki az alábbi főbb pontokkal:

• Robusztus hatékonysági adatok hiányában, károsító hatásra utaló megfigyelések alapján az értékelt készítmények kockázat/előny aránya kedvezőtlennek ítélhető.
• 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében (!) a készítmények nem alkalmazhatók.
• 6–12 éves gyermekek esetében az alkalmazás kockázatát csökkenti, hogy ebben a korban kevesebb meghűléses megbetegedés fordul elő, kevesebb gyógyszer alkalmazására van szükség, a gyógyszerek jobban tolerálhatók és a betegek képesek megítélni az alkalmazott gyógyszer hatékonyságát. Ezért ezen korosztály esetében indokolt a készítmények alkalmazása, ha kétheti ajánlott „best practice” kezelés nem eredményes. Ilyen esetekben megfelelő tanácsadás mellett a készítmények továbbra is beszerezhetők a gyógyszertárakban. [7]

Mindezek a változások várhatóan kisebb-nagyobb késéssel térségünkben is bekerülnek majd a köztudatba.
Végezetül álljon itt a Romergan szirup betegtájékoztatójának magyar nyelvű fordítása:

Hatóanyag: prometazina

Gyógyszerforma: szirup 5mg/5ml

Forgalmazó: Biofarm SA

Forrás: Országos Gyógyszerügynökség (ANM) honlapja;

Magyar nyelvű leírás:

Romergan szirup 5mg/5ml Prometazin A gyógyszer használata előtt olvassa el figyelmesen és teljes terjedelmében az alábbi betegtájékoztatót. Őrizze meg ezt a betegtájékoztatót, mert a későbbiekben szüksége lehet arra, hogy újraolvassa. Ha további kérdések merülnek fel Önben a gyógyszerrel kapcsolatban, forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerészéhez. Ezt a gyógyszert az Ön panaszaira írták fel, ezért ne adja át hasonló tünetekkel és panaszokkal rendelkező ismerőseinek, mert árthat nekik.Ha a mellékhatások bármelyike súlyos formában jelentkezik Önnél, esetleg ebben a betegtájékoztatóban nem említett mellékhatás lép fel, értesítse kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. A betegtájékoztató tartalma: 1.    Mi a Romergan és mire használatos 2.    A Romergan alkalmazása előtt 3.    Hogyan alkalmazza a Romergant 4.    Lehetséges mellékhatások 5.    Tárolás 6.    További tudnivalók 1. Mi a Romergan és mire használatos allergiás megbetegedések tüneti kezelése: rhinitis, conjunctivitis (kötőhártyagyulladás), csalánkiütés, viszketés, angioedema, allergiás és viszkető dermatózisok, dermografizmus, hisztamint felszabadító gyógyszerek okozta panaszok tüneti kezelése, rovarcsípés és növények okozta reakciók, hányáscsökkentő, utazási betegség és más vestibularis zavarok megelőzése ill. kezelése (pl. szédülés, Meniere szindróma), nyugtalanság és álmatlanság kezelése, műtétek előtti premedicatio. 2. A Romergan alkalmazása előtt Ne adjon Romergant, ha: túlérzékeny prometazinra és más fenotiazinokra vagy bármelyik hordozóanyagra, agranulocitózis szerepel a kórelőzményében, zárt zugú zöldhályog, vizeletretentio kockázatával járó betegségek, kómás állapotok, központi idegrendszert deprimaló állapotok, 2 éves kor alatti gyermekek. Fokozott körültekintést igényel a Romergan adása, ha: Amennyiben a panszok tartósan fennállnak vagy súlyosbodnak (pl. légzészavar, ödéma, bőrsérülések) vagy olyan tünetek jelennek meg, amelyek vírusos betegséghez köthetők, a kezelést újra kell tervezni. Mivel a fenotiazinoknak elméletileg szerepe lehet (kockázati tényező) a hirtelen csecsemőhalál kiváltásában, nem adható 2 éves kor alatt. A fenotiazinok szívritmus gyorsító és vérnyomáscsökkentő hatása miatt fokozott óvatossággal kell alkalmazni szív és érrendszeri betegségek esetén. Vese- vagy májelégtelenség esetén fennáll a veszély, hogy a gyógyszer felhalmozódik a szervezetben. A prometazin csökkenti a görcsküszöböt, ezért epilepsziás betegeknél fokozott klinikai és EEG felügyelet szükséges. Asztma, gyomorfekély és pilorus obstructio esetén fokozott óvatosság mellett adható. Prometazin kezelés alatt kerülni kell a napfényt, ugyanis napfényérzékenység léphet fel. Egyéb gyógyszerek szedése Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Ellenjavallt társítások: etil-alkohol: növeli a prometazin nyugtató hatását; Romergan szirup kezelés alatt kerülni kell az alkoholos italokat és az alkoholt tartalmazó gyógyszereket; sultoprid, cisaprid: kamrai ritmuszavarok, különösen „torsades de pointes” típusú ritmuszavar; Elővigyázatosságot igénylő gyógyszertársítások: központi idegrendszert deprimáló gyógyszerek: nyugtató antidepresszánsok, barbiturátok, klonidin és hasonló gyógyszerek, hipnotikumok, morfinszármazékok (fájdalomcsillapító és köhögéscsillapító), metadon, neuroleptikumok és anxiolitikumok; atropin és rokon vegyületek (triciklusos antidepresszánsok, antikolinerg Parkinson ellenes gyógyszerek, antispastikumok, disopiramid, fenotiazin neuroleptikumok), amelyek fokozzák a prometazin paraszimpatolitikus hatását (vizeletretentio, székrekedés, szájszárazság); propranolol, sulfadoxin-pirimetamin, klorokin (erős vérnyomás csökkentő hatás); bromokriptin: a prolaktin-szint fokozott csökkenése; lítium: neurotoxikus. Romergan egyidejű alkalmazása ételekkel vagy italokkal Romergan szirup alkalmazása idején alkohol tartalmú italt fogyasztani tilos, mivel az alkohol felerősíti a prometazin nyugtató hatását. Terhesség és szoptatás A szirup kizárólag gyermekek számára készült. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A prometazin nyugtató hatása és egyéb lehetséges mellékhatásai miatt a Romergan megatívan befolyásolhatja a gépjármű vezetést és minden olyan tevékenységet, amelyhez mozgáskoordináció szükséges. A Romergan egyes összetevőire vonatkozó információk Veleszületett fruktóz-intolerancia, glukóz-galaktóz malabsorbtio, zaharaz-izomaltáz elégtelenség esetén ez a gyógyszer nem adható. 5ml szirup 3,07g cukrot tartalmaz. Cukorbetegeknél 5ml-nél nagyobb mennyiségű szirup esetén figyelembe kell venni a cukortartalmat. Mivel metil-p-hidroxibenzoe-savat tartalmaz allergiás reakciókat okozhat (akár késői típusú reakciót is). Ez a gyógyszer kis mennyiségű etanolt (etilalkoholt) tartalmaz (<100mg/dózis). 3. Hogyan kell alkalmazni a Romergant Mindig az orvos előírásai szerint kell alkalmazni. Ha nem biztos benne, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. 2 éves kor feletti gyermekek: antihisztamin: 0,12 mg/kg/nap 3 adagra osztva; hányáscsökkentő: 0,25-0,5 mg/kg/nap 4-6 adagra osztva; utazási betegség: 0,5 mg/kg/nap (ne haladja meg az 5mg-ot) 2 adagra osztva; nyugtató: 0,5-1 mg/kg/nap. A gyógyszer adását lehetőleg este kell megkezdeni. Felnőtteknél más prometazin-tartalmú gyógyszerformák javallottak, amelyek az adagolás szempontjából előnyösebbek. Ha az előírtnál több Romergant vett be A túladagolás tünetei: görcsök, alacsony vérnyomás, légzészavarok, eszméletvesztés, kóma. Paraszimpatikus tünetek jelentkezhetnek. Ha túladagolást gyanít, azonnal forduljon a kezelőorvosához vagy a legközelebbi ügyeletes orvoshoz. Ha elfelejtette bevenni a Romergant Ne vegyen dupla adagot az elfelejtett adag pótlása miatt. Ha bármilyen egyéb kérdése van a készítményre vonatkozóan, forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerészéhez. 4. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, a Romergan is okozhat mellékhatásokat, jóllehet azok nem mindenkinél fordulnak elő. Idegrendszeri zavarok túlzott nyugtató hatás, aluszékonyság, főként a kezelés kezdetén; ortosztatikus hipotenzió; egyensúlyzavarok, szédülés, memória- és koncentrációs zavarok; mozgáskoordináció hiánya, remegés (gyakrabban időseknél); zavart elmeállapot, hallucinációk, extrapiramidalis zavarok; ritkán izgatottsági állapot jelentkezik: nyugtalanság, idegesség, álmatlanság. Immunrendszer zavarai: bőrpír, ekcéma, viszketés, purpura, csalánkiütés; ödéma; anafilaxiás sokk; napfényérzékenység; ritkán: Quincke ödéma. Hematológiai és nyirokkeringési zavarok: leucopenia, neutropenia, kivételesen agranulocitózis; trombocitopenia; hemolítikus anémia. Szívbetegségek: ritmuszavarok; alacsony vagy magas vérnyomás; szívdobogás érzés; angioneurotikus ödéma. Gastrointestinalis kórképek: szájszárazság, székrekedés, gyomorfájás; kólikás hasfájás; hasmenés. Szembetegségek: accomodatios zavarok, midriázis. Vese- és húgyúti zavarok: antikolinerg hatás (vizeletretentio) Ha valamely mellékhatás súlyossá válik vagy a felsoroltakon kívüli mellékhatást észlel, forduljon kezelőorvosához, gyógyszerészéhez. 5. Tárolás Gyermekektől elzárva tartandó. Legfeljebb 25C-on, az eredeti csomagolásban tárolandó. A dobozon feltüntetett (EXP után) lejárati határidő után ne alkalmazza. A palack felnyitása után legfeljebb 21 napig használható. A lejárati határidő a megadott hónap utolsó napjára vonatkozik. A gyógyszereket nem szabad a szennyvízzel vagy a háztartási hulladékkal együtt megsemmisíteni. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy szükségtelenné vált gyógyszereit miként semmisítse meg. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét. 6. További tudnivalók Mit tartalmaz a Romergan A hatóanyag 5mg prometazin 5ml szirupban (5,65mg prometazin hidroklorid). Egyéb összetevők: aszkorbinsav, metil-p-hidroxi-benzoesav, cukor, narancs illóolaj, etilalkohol, ammóniás karamell (E150), tisztított víz. A Romergan külleme és a doboz tartalma A Romergan szirupos, tiszta, barnás, édes ízű, jellegzetes narancsillatú folyadék. A dobozban barna színű palack 50ml sziruppal és mérőkanál található 2,5-től 20ml-ig beosztásokkal. A forgalomba hozatali engedély jogosultja S.C. Biofarm S.A. Str. Logofăt Tăutu, nr.99, Sector 3, România, Bucureşti A betegtájékoztató utolsó ellenőrzésének dátuma 2007 szeptember.

Olvasnivaló:

1. Marcia L. Buck: Promethazine: Recommendations for Safe Use in Children, Pediatr Pharm. 2010;16(3) © 2010 Children’s Medical Center, University of Virginia [Medscape Pediatrics link]
2. Adriana Miclescu, L. Wiklund: Methylene blue, an old drug with new indications?, Jurnalul Roman de Anestezie Terapie Intensiva, 2010 Vol.17 Nr.1, 35-41 [teljes pdf link]
3. Csütörtöki Renáta (témavezetők dr. Csámpai Antal, Lovász Tamás): A Biginelli reakció vizsgálata 10-etil-3-formil-fenotiazin felhasználásával, ETDK, 2006. [pdf link]
4. Khan A, Blum D. Possible role of phenothiazines in sudden infant death. Lancet. 1979 Aug 18;2(8138):364–365.
5. Khan A, Blum D. Phenothiazines and sudden infant death syndrome. Pediatrics 1982;70:75–8.
6. Church MK, Maurer M, Simons FER, Bindslev-Jensen C, van Cauwenberge P, Bousquet J, Holgate ST, Zuberbier T. Risk of first-generation H1-antihistamines: a GA2LEN position paper.Allergy, 2010.
7. Elek Sándor: A gyermekkori köhögéses meghűlések kezeléséről, Gyógyszereink, 59.évf, 9.sz, 308-309.
8. Pollard AJ and Rylance G: Inappropriate prescribing of promethazine in infants. Arch Dis Child. 1994 April; 70(4): 357.
9. Agenda Medicala 2004, Editura Medicala, Bucuresti, 2004.
10. Fekete F, Gyurkovits K (szerk): Gyermekgyógyászati farmakoterápia, B+V Könyvkiadó, 2006.
11. Vízi E. Szilveszter (szerk): Humán farmakológia, Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2002.
12. Orvostudomany.ro: Romániai gyógyszer-betegtájékoztatók magyarul [orvostudomany.ro/prospektusok]

Reklámok